Introduction
Suite aux nombreuses campagnes rappelant les bienfaits d’un petit-déjeuner équilibré, le fruit Citrus paradisi Macfad., de la famille des Rutaceae et couramment appelé pamplemousse, a été largement intégré dans l’alimentation humaine. Le pamplemousse est ainsi consommé sous diverses formes, allant du fruit frais entier au jus de fruit, confiture, jus de fruit lyophilisé, poudre du pamplemousse entier, extrait de pépins de pamplemousse, extrait de la peau (zeste et peau) (1, 2). Cette large consommation du pamplemousse n’est pas uniquement attribuée à sa valeur nutritive et à son goût particulier, mais repose sur une longue tradition d’usage médicinal. Les résultats de récentes recherches médicales (3) montrent une série d’effets biologiques associés au pamplemousse, notamment antibactériens (4), antioxydants, anti-inflammatoires et protecteurs contre le cancer (5) et les maladies cardiovasculaires (6, 7).
Certaines de ces données sont en concordance avec diverses études in vitro qui ont montré une haute capacité des flavonoïdes présents dans le pamplemousse, (a) à piéger les radicaux libres, et (b) à interagir avec de multiples cibles biologiques, telles que des enzymes oxydatives et des protéines de signalisation (8, 9). À haute dose, ces flavonoïdes – dont certains sont également présents dans les oranges et les pommes – peuvent interagir avec un petit nombre de médicaments via l’inhibition transitoire de certains transporteurs membranaires (OATPs, organic anion-transporting polypeptides) prédisposant à l’échec thérapeutique (10).
Outre les flavonoïdes, le pamplemousse contient de nombreux autres composés actifs, tels que des vitamines, des terpènes et des furanocoumarines (souvent dénommées furocoumarines).
Au début des années 2000, l’équipe de Guo a clairement démontré le rôle majeur joué par les furanocoumarines dans l’effet inhibiteur du pamplemousse sur le métabolisme intestinal de nombreux médicaments (11). Les interactions médicaments-pamplemousse, connues depuis la fin des années 1980, s’expliquent principalement par une inhibition au niveau intestinal de la sous-famille d’enzymes 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). Les CYP 3A4 étant impliqués dans le métabolisme de près de 50% des médicaments, de nombreuses interactions ont été recensées, dont la plupart sont à la base d’effets indésirables souvent graves observés cliniquement et/ou étayés par des études pharmacocinétiques menées sur volontaires bien portants (2).
Cet article, basé sur des publications récentes de la littérature scientifique, se focalisera sur l’interaction la plus connue et la plus étudiée qui est celle impliquant les enzymes CYP3A4. Quelques exemples d’interactions à haut risque d’effets indésirables graves seront présentés ainsi que les messages à délivrer aux patients sous traitement médicamenteux.
Mécanisme d’action des furanocoumarines
Les furanocoumarines sont des agents photosensibilisants dont certains sont utilisés, en association aux UVA, pour le traitement de problèmes cutanés tels que le psoriasis. Il s’agit de métabolites secondaires identifiés dans le pamplemousse, en quantité majeure dans la pulpe comparativement à la peau et aux pépins (bergamottine; bergamottine-6’,7’- epoxide; 6’, 7’- dihydroxybergamottine; paradisine A; paradisine B; paradisine C).
Aucune furanocoumarine n’a été recensée en quantités notables dans la plupart des autres jus de fruit, suggérant une présence sélective dans le jus de pamplemousse.
Cependant, les oranges de Séville, le citron vert, le pomelo et quelques variétés croisées, ainsi que d’autres plantes appartenant à la famille des Umbelliferae, Moraceae, et Leguminosae, contiennent également des furanocoumarines. Une grande partie de ces plantes sont consommées en tant que boissons, légumes ou plantes médicinales et sont également susceptibles d’interactions médicamenteuses; celles-ci semblent cependant moins puissantes que celles observées avec le pamplemousse. En effet, il a été démontré que l’interaction médicaments-pamplemousse est maximale, car les différentes furanocoumarines identifiées dans le pamplemousse agissent en synergie pour inhiber les CYP 3A4 intestinaux, certaines étant des inhibitrices particulièrement puissantes (paradisine A et B) et d’autres étant présentes en plus grandes quantités (6’, 7’- dihydroxybergamottine et ber gamottine) (11).
Pour de nombreux médicaments, l’inhibition enzymatique par les furanocoumarines apparaît dose-dépendante. Ainsi, un pamplemousse entier ou un verre de jus (200-250ml) par jour suffit à provoquer une interaction pharmacocinétique pertinente avec la félodipine et l’effet pharmacocinétique s’accentue lorsque la consommation augmente à 3 fois par jour (12). A priori, de telles interactions présentent un développement et une réversibilité rapides (de l’ordre de 24 heures). En ce qui concerne le pamplemousse cependant, l’inhibition enzymatique des CYP3A4 est dite irréversible, car les furanocoumarines sont métabolisées par ces enzymes en réactifs intermédiaires qui se lient de façon covalente au niveau du site actif du cytochrome. Cela aurait pour conséquence d’accélérer la dégradation des enzymes. Après l’ingestion de pamplemousse, les concentrations en CYP3A4 sont réduites de 47% en 4h et l’effet pharmacocinétique sur les médicaments est maintenu pendant au moins 24h, temps correspondant à la demi-vie de récupération des enzymes suite à leur inhibition intestinale.
L’effet ne disparaît complètement que 3 jours après la dernière exposition au pamplemousse, car il correspond au temps nécessaire pour le renouvellement total de l’activité CYP3A4 intestinale (10, 13).
Plusieurs études ont démontré que l’inhibition des CYP3A4 se focalise principalement au niveau des entérocytes du petit intestin et du colon. Une inhibition mineure des CYP 3A4 hépatiques ne serait observée que lors d’une consommation chronique de 6 à 8 verres par jour de jus de pamplemousse (12, 13). Par conséquent, la pharmacocinétique des médicaments administrés par voie intraveineuse n’est pas affectée par une consommation de quantitésstandards de pamplemousse. L’interaction concerne principalement les médicaments administrés par voie extravasculaire et métabolisés par les CYP3A4.
L’inhibition enzymatique intestinale augmente alors le pic de concentration plasmatique (Cmax) de ces médicaments. Le temps d’élimination est donc plus long puisque la demivie d’élimination n’est pas modifiée. Cela se traduit par une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC), paramètre qui traduit l’exposition globale du corps au médicament. Ces modifications pharmacocinétiques peuvent avoir des conséquences dangereuses (cf. paragraphe suivant) (1, 12, 13).
En outre, il a été rapporté que la dihydroxybergamottine est également inhibitrice de l’enzyme CYP 1A2 et la paradisine A des CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1 et 2D6 (11). Les médicaments concernés par ces interactions sont notamment l’anagrélide (métabolisé par le CYP 1A2) et certains antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine (métabolisés par le CYP 2D6) (2) dont les surdosages impliquent de graves effets indésirables.
Quelques études ont également démontré que certains furanocoumarines et flavonoïdes présents dans le pamplemousse inhibent la glycoprotéine-P, un transporteur membranaire qui expulse de nombreux médicaments des entérocytes, empêchant ainsi leur absorption intestinale (14-17). Via cette interaction, une augmentation significative de la biodisponibilité des médicaments reste à être démontrée avec le jus de pamplemousse. Toutefois, elle est récemment apparue clairement significative avec le jus de fruit frais lyophilisé en augmentant la biodisponibilité orale du timolol maléate de 70% (15).
Médicaments en interaction avec le pamplemousse
L’importance des interactions médicaments-pamplemousse a récemment été analysée par le pharmacologue D. Bailey de l’Université de Western Ontario (12). Cette étude recense 85 médicaments capables d’interagir avec le pamplemousse. Parmi ceux-ci, 43 médicaments présentent une interaction telle qu’elle conduit à l’apparition de sérieux effets indésirables. Les interactions avec le pamplemousse sont «médicamentspécifiques» et non «classe-spécifiques» si bien qu’il majore le risque d’effets indésirables (EI) de certains des médicaments appartenant aux classes suivantes: anticoagulants (EI: hémorragies), antihypertenseurs antagonistes calciques (EI: hypotension, flush, céphalée), immunosuppresseurs (EI: néphrotoxicité), statines (EI: rhabdomyolyse), médicaments du système nerveux central (EI: dépressions respiratoires, sédation, troubles mnésiques), antiarythmiques et anticancéreux inhibiteurs de tyrosine kinase (EI: torsades de pointes) (2, 3, 12).
Un groupe de pharmacologues à l’Hôpital Universitaire d’Helsinki a étudié l’interaction simvastatine-pamplemousse lors de l’ingestion concomitante du médicament (40mg 1 fois par jour) et du jus (200ml 1 fois par jour) pendant 3 jours. Chez les dix sujets testés, le jus de pamplemousse augmente considérablement les concentrations plasmatiques de simvastatine, son AUC (de 3,6 fois) et sa Cmax (de 3,9 fois) (18). Ces modifications sont effectivement doses-dépendantes, c’est-à-dire qu’elles s’accentuent lors de l’augmentation de la dose, de la fréquence et/ou de la durée d’ingestion du jus. En 2004, un cas de rhabdomyolyse survenu après 10 jours de consommation concomitante a été rapporté (19).
Si l’élimination du pamplemousse de l’alimentation apparaît comme la solution la plus simple pour éviter le risque d’interaction avec les médicaments, il pourrait également être envisagé de substituer la molécule incriminée par une autre de la même classe, qui n’interagisse pas avec le pamplemousse; il serait ainsi possible d’éviter le risque de rhabdomyolyse en substituant la simvastatine par la pravastatine ou la rosuvastatine (12).
Des listes des médicaments concernés sont répertoriées dans la littérature (2, 12) mais elles sont souvent non exhaustives et rarement à jour, étant donné l’introduction fréquente sur le marché de nouvelles formulations et entités chimiques. Les médicaments incriminés possèdent 3 caractéristiques essentielles: ils sont administrés par voie orale, leur biodisponibilité orale est inférieure à 50% et ils sont métabolisés par les CYP3A4. La vigilance doit être accrue lorsqu’il s’agit de médicaments à index thérapeutique étroit. L’importance clinique de l’interaction dépendra également de la vulnérabilité du patient. En effet, la quantité de CYP3A4 actif exprimé dans l’intestin varie d’un facteur 10 à 20 chez l’homme et ne peut pas être anticipée en pratique. Les patients âgés de plus de 70 ans, les polymédiqués et les insuffisants hépatiques sont également plus à risque d’interactions graves, voire mortelles, car les modifications pharmacocinétiques sont majorées chez ces patients (10, 12).
Conclusions
Le pamplemousse est un exemple d’aliment considéré comme «sain», mais qui a le potentiel d’augmenter considérablement la biodisponibilité de médicaments oraux. Si une bonne part des interactions médicaments-jus de pamplemousse est identifiée, les données sont quasi inexistantes pour d’autres interactions possibles, par exemple les interactions médicaments-plantes médicinales ou jus de pamplemousse-plantes médicinales. Étant donné les effets pharmacocinétiques probables, il convient aux professionnels de santé de développer des stratégies afin de ne pas exposer les patients à ces combinaisons potentiellement nocives.
Dans les pays anglo-saxons, depuis les années 1970, ce type d’interaction médicamenteuse est principalement anticipé par une éducation thérapeutique dispensée par des pharmaciens cliniciens. Depuis quelques années, ce modèle de pratique influence de façon croissante l’exercice de la pharmacie en Europe pour favoriser l’utilisation la plus efficace des pharmaciens et compléter leur rôle de fournisseurs de soins directs aux patients. Le rôle du pharmacien dans l’optimisation de l’efficacité et de la sécurité des traitements est aujourd’huireconnu pour apporter une plus-value clinique et économique, aussi bien en médecine qu’en chirurgie (20,21).
Références sur demande.
Cet article est reproduit avec l’aimable autorisation du Dr Olivier Gilbert,
rédacteur en chef de la Revue Médicale de Charleroi, dans laquelle
il a été précédemment publié (RMC 2016;1:3-7).
Antonelle Pardo, Pierre Duez, Martine Generet, Serge Sténuit
